磐石·科学基础大模型赋能分子语言模型突破方法局限：ACEP揭示蛋白高阶特征的功能适应性趋同演化

　　【ZiDongHua 之“智能自动化”标注关键词：中国科学院 人工智能 磐石 科学基础大模型 】

 

 

　　导语

 

　　中国科学院发布的“磐石100”模型体系集中呈现了AI赋能科学研究的最新成果。其中，依托国家人工智能应用中试基地的磐石·科学基础大模型，中国科学院动物研究所邹征廷研究员团队提出蛋白高阶特征适应性趋同演化分析框架ACEP，突破了传统分子演化研究的方法局限，揭示了蛋白功能趋同的分子机制。

 

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　　研究背景

 

　　趋同演化是自然界中存在的演化现象，指不同亲缘关系的生物类群在相似的环境选择压力下，独立演化出高度相似的功能性状。从蝙蝠与齿鲸独立演化出回声定位能力，到不同物种的毒液蛋白趋同获得毒性功能，这类现象始终是演化生物学家解析生物适应性演化机制的核心切入点。

 

　　在过去二十余年的研究中，领域内主要聚焦于蛋白序列的单个氨基酸位点趋同——即同源蛋白的对应位点独立发生相同的氨基酸替换，以此解释功能趋同的分子基础。但随着研究深入，越来越多的案例表明，蛋白的功能由其三维空间结构、整体理化性质等复杂高阶特征共同决定。即便序列层面不存在可检测的单位点趋同，同源蛋白依然可以通过高阶特征的趋同演化实现功能的高度相似。传统分析方法受限于单位点演化模型的框架，无法捕捉这种复杂的高阶趋同模式，大量适应性演化的分子机制因此被遗漏。

 

　　与此同时，在生物医药领域，CAR-T细胞治疗已成为肿瘤免疫治疗的重要方向，而CAR蛋白的结构优化是提升治疗疗效、稳定性与安全性的核心环节。当前主流的优化思路多集中于少数关键位点的定点改造，缺乏对蛋白整体高阶特征与功能对应关系的系统性解析，难以全面挖掘影响CAR蛋白功能的序列基础，亟需新的计算方法突破优化瓶颈。

 

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　　研究问题

 

　　围绕蛋白高阶特征趋同的检测难题与生物医药应用需求，本研究重点解决两个层面的核心问题：

 

　　一是基础研究层面，如何借助人工智能的表征能力突破传统单位点分析的局限，建立可在全基因组范围内系统性检测蛋白高阶特征适应性趋同的方法体系，挖掘表型趋同背后被长期低估的分子机制？

 

　　二是转化应用层面，如何将演化生物学的适应性分析方法迁移至人工蛋白工程场景，为CAR蛋白的高阶特征刻画、突变影响评估与功能增强设计提供定量、可解释的计算依据？

 

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　　方法概述

 

　　针对上述问题，研究团队依托蛋白语言模型能够学习和反映蛋白高阶特征的能力，提出了ACEP（Adaptive Convergence by Embedding of Protein）分析框架，将预训练蛋白语言模型的序列表征能力与演化模拟的统计检验方法相结合，实现了蛋白高阶特征趋同的精准检测。

 

　　

 

　　图1 ACEP分析框架整体示意图

 

　　ACEP的核心分析流程分为三步：

 

　　1）高阶特征量化表征：输入同源蛋白的多序列比对结果，通过预训练蛋白语言模型将每条序列转化为包含结构、理化性质、演化保守性等高阶信息的嵌入向量，计算两类前景类群（如回声定位蝙蝠与齿鲸）同源蛋白嵌入向量的平均真实距离；

 

　　2）中性演化背景构建：基于序列中性演化模型与物种系统发育树，模拟无适应性趋同条件下的蛋白演化路径，生成100次重复的模拟序列并计算对应嵌入距离，构建零假设背景分布；

 

　　3）统计显著性检验：将真实序列的嵌入距离与中性背景分布进行对比，计算经验P值。若真实距离显著小于模拟分布（P<0.01），则判定该蛋白在两类群间发生了高阶特征的适应性趋同演化。

 

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　　实验结果

 

　　研究团队从经典案例验证、全基因组筛选、可解释性分析多个维度系统验证了ACEP方法的有效性。

 

　

 

　　图2 ACEP在回声定位哺乳类中识别的感官感知相关适应性趋同候选基因

 

　　经典案例与全基因组筛选验证方法效力

 

　　研究团队首先在多个公认的蛋白功能趋同经典案例中测试ACEP的检测能力：在回声定位哺乳动物的Prestin蛋白、景天酸代谢植物的PEPC与PPCK关键酶蛋白上，ACEP均检测到显著的高阶特征趋同信号，与已发表的功能研究结论完全吻合，验证了方法的准确性。

 

　　随后，团队对上万个哺乳类同源基因开展全基因组规模的趋同筛选，在回声定位蝙蝠与齿鲸两类群中识别出数百个具有显著高阶趋同信号的候选基因。功能富集分析显示，候选基因显著富集于 “感官感知” 功能条目，既覆盖了SLC26A5、CDH23、PJVK、SLC17A8等已被证实的回声定位核心基因，也挖掘出CIB2、GSN、SCN9A等一批全新的候选基因。进一步的分支-位点正选择检验显示，多个候选基因在回声定位类群中经历了显著的正选择，为适应性趋同的结论提供了独立的演化证据支撑。

 

　　可解释性验证锚定生物学意义

 

　　针对深度学习表征的可解释性问题，团队进一步验证了嵌入趋同信号与具体蛋白高阶特征的对应关系：在回声定位相关的SLC17A8基因中，屏蔽已报道的两个单位点趋同后，ACEP的检验结果依然显著，同时蛋白的净电荷密度、精氨酸比例等多项理化特征在两类回声定位类群中呈现明确的趋同模式；在嗜热原核生物的保守同源蛋白中，疏水性、β-折叠比例等与蛋白高温稳定性直接相关的特征，也在嗜热细菌与嗜热古菌中呈现一致的趋同规律。这充分证明ACEP捕捉到的趋同信号并非抽象的数值特征，而是对应着真实的生物学功能变化。

 

　　

 

　　图3 SLC17A8趋同基因表现出高阶理化特征趋同

 

　　赋能CAR-T优化的应用价值

 

　　基于成熟的ACEP分析能力，可针对CAR蛋白的不同结构域提供多维度的优化支持，包括CAR蛋白全序列的高阶特征刻画与适应性评分、突变对蛋白功能的影响评估与优先级排序、结构优化的候选突变方案与功能增强策略。

 

　　该方法能够帮助研发人员系统识别影响CAR蛋白活性、表达稳定性与治疗安全性的关键位点，为增强型CAR-T的结构设计提供演化视角的机制依据，其分析结果可对接下游的突变体构建、蛋白表达检测、细胞杀伤功能验证与体内安全性评估等实验环节，有望降低优化的试错成本。

 

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　　结论

 

　　本研究首次系统揭示了蛋白高阶特征趋同是生物适应性演化的重要分子机制，突破了传统分子趋同研究仅关注单位点变化的方法局限，为理解复杂的基因型-表型映射关系开辟了新的研究方向。ACEP框架依托蛋白语言模型能够学习和反映蛋白高阶特征的能力，实现了全基因组范围内高阶趋同事件的高效、系统性检测，推动演化生物学的分子趋同研究从“位点级”的单点分析迈向“特征级”的全局解析。

 

　　除此之外，ACEP技术体系还表现出向生物医药领域的拓展的潜力，不仅可以为CAR-T等细胞治疗产品的蛋白工程优化提供计算工具，也为基础研究成果向产业应用转化提供了可借鉴的路径。从回声定位蛋白到CAR-T细胞治疗，ACEP的跨领域迁移印证了磐石·科学基础大模型作为科学智能基础设施的深层价值：它不仅赋予研究者解析复杂生命现象的新范式，更打通了基础研究驱动产业创新的底层逻辑，让AI for Science真正从愿景走向实践。

 

　　作者：曹振楸，张宏久，邹征廷，汪嘉葭

 

　　参考文献

 

　　REFERENCE

 

　　[1] Cao, Z., Zhang, H. & Zou, Z. Language models reveal a complex sequence basis for adaptive convergent evolution of protein functions. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 122, e2418254122 (2025).

 

　　[2] Rives, A. et al. Biological structure and function emerge from scaling unsupervised learning to 250 million protein sequences. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 118, e2016239118 (2021).

 

　　[3] June, C. H., O’Connor, R. S., Kawalekar, O. U., Ghassemi, S. & Milone, M. C. CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science 359, 1361–1365 (2018).